Nové poznatky o karcinomu prsu
Interakce mezi nádorovou tkání a imunitním systémem představuje značně komplexní proces, jehož znalost je jedním ze zásadních předpokladů pro nastavení optimální strategie protinádorové léčby. Odpověď tumorů na podávanou mono-imunoterapii však nedosahuje ve většině případů požadované výše, a vyžaduje proto stanovení prediktivních markerů, s jejichž pomocí lze lépe porozumět biologické podstatě léčeného nádoru.
Biomarkery ale nejsou pouze výsadou nádorově změněných buněk. Lze je nalézt také v imunitním mikroprostředí progredujícího novotvaru a při jejich vyhodnocování musejí vzít specialisté v úvahu řadu ovlivňujících faktorů, jakými jsou konkrétní typ nádorového onemocnění, současný stav imunitního systému pacientky i působení doposud aplikované léčby.
Reakce imunitního systému na přítomnost a růst nádorové tkáně prodělává v průběhu času významné změny. První etapa imunoeditačního procesu zahrnuje více mechanismů přirozené i navozené imunitní odpovědi, jakými jsou produkce působků akutního zánětu, aktivace NK buněk a buněk prezentujících antigen. Antigenně stimulovanému CD8+ lymfocytu, stojícímu na konci této imunitní kaskády, se však ve většině případů nepodaří nádorově změněnou buňku zničit a vztah mezi imunitním systémem a nádorem se na krátkou dobu přesouvá do fáze určitého ekvilibria, na jehož konci nádorová buňka obvykle uniká imunitnímu dohledu. Následuje aktivace imunosupresivních buněk, navozuje se charakter nádorového mikroprostředí a zároveň dochází k up-regulaci checkpointových molekul. Všechny tyto změny obvykle vyústí v aktivaci supresorových metabolických drah, útlum imunitního systému a následnou progresi nádorového onemocnění.
Uvolnění nádorových antigenů schopných vyvolat lymfocytární reakci hraje zásadní roli v reaktivitě imunitního systému, přičemž pro optimální fungování protinádorové imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů je zapotřebí splnění všech bodů imunitní kaskády. Samotnou imunogenicitu nádoru lze hodnotit z několika hledisek, zahrnujících genetické defekty v mismatch-repair systému nebo v genech homologní rekombinace, a zejména pak míru mutační nálože konkrétního nádoru. Oproti primárním karcinomům byl frekventovanější výskyt mutační zátěže zaznamenán v případě metastatického rozvoje daného onemocnění.
Mezi tumory vysoce imunogenního charakteru, vykazující zvýšenou mutační nálož, a tedy i lepší odpověď na terapii, lze zařadit zejména nádory plic, skvamocelulární karcinomy a melanomy. Oproti tomu karcinom prsu byl po dlouhou dobu řazen mezi málo imunogenní nádory, avšak nedávné studie prokázaly odlišnou mutační nálož u jednotlivých podskupin, stoupající v pořadí od ER+ přes HER2+ až po TNBC, u nějž je počet mutací až třináctkrát vyšší než v normálních buňkách.
Triple negativní karcinom prsu je řazen k výrazně heterogenním onemocněním, přičemž z jeho šesti molekulárních subtypů je v tomto smyslu nejvýznačnější podskupina tzv. imunomodulatorního TNBC, u kterého dochází k expresi imunitních genů, což umožňuje cílenou terapii pomocí checkpoint inhibitorů.
V rámci studia vlivu imunoterapie v neoadjuvantním podání potvrdila studie KEYNOTE-522 zřejmý benefit podávání chemoterapie v kombinaci s pembrolizumabem u pacientek s pozitivní expresí PD-L1. V těchto případech bylo dosaženo ve více než 68 % případů patologicky kompletních remisí.
Mikrosatelitová instabilita představuje další marker prokazatelně indukující imunogenicitu nádorových onemocnění. Zatímco u karcinomu prsu byla popsána u méně než dvou procent případů, u kolorektálního a endometriálního karcinomu může být jedním z klíčových faktorů při rozhodování o využití imunoterapie. Imunogenicita nádorů závisí do značné míry také na interakcích v kontrolních bodech imunitního systému, jejichž aktivace nebo inhibice může stát za změnou charakteru imunitní odpovědi organismu vůči nádoru.
Samotná exprese PD-L1, ať už na nádorových buňkách či v okolním mikroprostředí, představuje rizikový prognostický faktor, který má ovšem signifikantní prediktivní význam úspěšnosti imunoterapie u pacientek s karcinomem prsu. Jak prokázala studie IMpassion130, hodnotící míru exprese PD-L1 na imunitních buňkách, více než 41 % pacientek s metastatickým TNBC vykazovalo pozitivitu PD-L1. Ta následně vedla k lepším léčebným výsledkům, zejména pak v parametru celkového přežití, jehož medián dosahoval 25 měsíců, při užití terapeutické kombinace atezolizumabu a nab-paklitaxelu.
Lymfocyty infiltrující tumor mají zásadní význam nejen pro fungování checkpoint inhibitorů, ale svědčí rovněž o imunogenicitě daného nádoru, čehož je hojně využíváno pro stanovení prognózy u maligních onemocnění prsu. U TNBC existuje cca 10 % tzv. lymfocyt-predominant karcinomů, které v souvislosti s přítomností lymfocytů infiltrujících tumor lépe reagují na léčbu a je u nich dosaženo vyššího procenta patologických kompletních odpovědí.
Nejvyšší efektivity dosahuje imunoterapie u tzv. hot tumorů, u kterých je účinná v monoterapeutickém režimu. U ostatních nádorů se předpokládá její využití v kombinaci s dalšími léčebnými strategiemi, jako je chemoterapie či antiangiogenní léčba. V současné době je předmětem studia rovněž využití kombinovaných terapeutických postupů, zahrnujících radioterapii, hormonální terapii a cílenou léčbu.
Redakčně zpracováno ze sdělení, keré na 11. kongresu PragueONCO 2020 v Praze přednesla:
MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…