Nové poznatky o karcinomu prsu
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) a ribociklib (RIB) – zajišťují významné prodloužení doby do progrese (PFS), liší se však spektrem nežádoucích účinků a rozdílnou tolerabilitou. Jak si vedou jednotlivá léčiva při srovnání mezi sebou? Je některé z nich „lepší“ než zbylé dvě?
CDK4/6i prokázaly v mnoha studiích svou superioritu oproti samostatné hormonální terapii v léčbě HR+/HER2– metastatických karcinomů prsu (mBC). Existují mezi PAL, RIB a ABE zásadní rozdíly, které by ovlivnily konečný výběr léčivého přípravku? Všechny tři CDK4/6i byly zkoumány pouze v individuálních studiích, přímé srovnání dosud chybí. V poslední době se navíc objevila data, která naznačovala odlišný vliv jednotlivých CDK4/6i na délku celkového přežití (OS). Tento fenomén je v přímém kontrastu s předchozími výsledky PFS, které u PAL, RIB i ABE vycházely ve všech studiích velmi podobně. Právě s ohledem na tato neočekávaná zjištění vznikla potřeba provést další výzkum a nesoulad mezi výsledky OS objasnit.
CDK4/6i jsou obecně považovány za poměrně dobře tolerované léky, které nesnižují kvalitu života, ale dle analýz studií je zřejmé, že u mnoha pacientek vyššího věku (až 70 %) musí být při léčbě podaná dávka CDK4/6i snižována. Zhruba 15 % nemocných léčbu CDK4/6i kvůli nežádoucím účinkům předčasně ukončí. Tolerabilita je u CDK4/6i naprosto zásadním parametrem, protože terapie tímto druhem léčiva může přesáhnout i délku dvou let. Protože se nežádoucí účinky u PAL, RIB a ABE svým spektrem odlišují, je jejich znalost nezbytná pro to, aby se klinik mohl informovaně rozhodnout o tom, který z léků konkrétní pacientce doporučí.
Práce, jíž se zabývá následující sdělení, zahrnovala prohledání archivu databáze PubMed ve snaze získat údaje o OS z randomizovaných klinických studií fáze 3 prezentovaných na ASCO, ESMO i SABCS, v nichž byly CDK4/6i použity v kombinaci s hormonální terapií v léčbě pokročilých karcinomů prsu (ABC) v rámci první nebo druhé linie léčby. Následně byla pro evaluaci efektivity a toxicity všech tří léčiv provedena metaanalýza typu network s využitím statistického softwaru WinBUGS. Efektivita byla posuzována dle délky OS, zatímco pro bezpečnost a tolerabilitu byla zásadní data o přerušení léčby bez progrese, úmrtí spojené s užíváním terapie a často hlášené nežádoucí účinky. Jednotlivé nežádoucí účinky byly posuzovány individuálně dle škály CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Do analýzy byla zahrnuta data z celkem sedmi randomizovaných klinických studií fáze 3 – šlo o studie PALOMA-2, PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7, MONARCH-2 a MONARCH-III. Celkově byly v této práci posuzovány údaje od 4 415 pacientek, z nichž 2 718 obdrželo CDK4/6i (1 153 RIB, 791 PAL, 774 ABE). Ve čtyřech studiích byl v rámci hormonální terapie použit aromatázový inhibitor nebo tamoxifen (TAM), ve třech to byl fulvestrant (FUL).
Metaanalýza studií ukázala, že v délce OS dosažené s využitím PAL, ABE a RIB neexistuje navzdory prvotním obavám signifikantní statistický rozdíl. Z hlediska OS tedy není třeba v klinické praxi některý z léků preferovat oproti ostatním. Jak je to ale s nežádoucími účinky? Jak již bylo zmíněno, vzhledem k odlišné molekulární struktuře léčiv a různé síle vazby k jednotlivým cyklin dependentním kinázám se spektrum nežádoucích účinků mezi trojicí CDK4/6i liší.
Zatímco u PAL se nejčastěji vyskytují hematologické nežádoucí účinky zejména ve smyslu neutropenie, ABE a RIB vyvolávají zejména gastrointestinální potíže. Ty sice nemusejí být na první pohled považovány za závažné, ale bylo by chybou je opomíjet. Dle výzkumů je zřejmé, že pacientky s HR+/HER2– mBC považují za nejzásadnější nežádoucí účinky, ovlivňující kvalitu života, kromě dušnosti, únavy a bolesti právě zvracení a průjem. Dle analýzy vedl ABE k častějším případům zvracení a průjmu grade 1–2 oproti PAL, který tyto potíže prakticky nevyvolává. O něco hůře stran gastrointestinálních symptomů vychází oproti PAL i RIB, který navíc oproti PAL častěji vede k prodloužení intervalu QT a nelze ho tak rozhodně preferovat u pacientů s kardiologickými komorbiditami. PAL sice způsoboval častější neutropenie grade 3–4, s vyšším rizikem infekcí grade 3 a 4 byl však spojen ABE. Častější infekce grade 3–4 oproti PAL vykazuje i RIB, je tedy zřejmé, že neutropenie vyvolaná PAL nepředstavuje klinicky tak zásadní problém, jak by se mohlo zdát na první pohled. Dle výsledků studií není spojena s vyšším rizikem rozvoje febrilní neutropenie a také obvykle velmi dobře reaguje na snížení dávky PAL.
Při srovnání s PAL a RIB bylo zjištěno, že pacientky s ABE častěji přerušují léčbu z důvodu závažných nežádoucích účinků. Počty úmrtí spojených s léčbou byly u ABE ze všech CDK4/6i nejvyšší.
Přestože tedy všechny tři CDK4/6i představují efektivní léčbu, rozdíly mezi nimi jsou poměrně očividné. Zvolit ten „správný“ je třeba nejen s ohledem na komorbidity, ale také s ohledem na preferenci nemocných. Informovaná pacientka, která ví, jaké nežádoucí účinky může očekávat a jak se jim může vyhnout, bude pravděpodobně vykazovat výrazně vyšší adherenci k léčbě.
Navzdory rozdílům v rozsahu studií zahrnutých v metaanalýze nebyl pozorován signifikantní rozdíl v délce OS mezi PAL, RIB a ABE. Efektivita všech tří léčiv je srovnatelná a žádné z nich nelze považovat za superiorní oproti zbylým dvěma. Naopak byly zjištěny významné rozdíly ve spektru nežádoucích účinků a celkové bezpečnosti. Pro ověření uvedených zjištění je třeba efektivitu léčiv zhodnotit ve studiích z reálné praxe.
Redakčně zpracováno z posteru „Comparative overall survival of patients in trials of CDK4/6 inhibitors in combination with endocrine therapy in advanced breast cancer“, který na ASCO 2023 Annual Meeting v Chicagu prezentovala:
Coralea Kappel, MD, Medical Oncology Resident Physician, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Kanada
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…
Vysoká heterogenita hormonálně dependentních (HR+) nádorů prsu přímo volá po nutnosti individualizace léčby. Tu umožňují multigenové testy (MGA), díky nimž lze snáze rozhodnout o nutnosti eskalace, či naopak možnosti deeskalace léčby. To je velmi…
Rozsáhlá prospektivní studie TAILORx hodnotila přínos 21genového testu Oncotype DX v léčbě rakoviny prsu a přinesla pozitivní výsledky. Po 12letém follow-up přichází update jejích výsledků, který zjistil, že nemocné, jež na základě multigenového vyšetření…