Nové poznatky o karcinomu prsu
Přestože metastatické nádory prsu (mBC) ani v dnešní době nepatří mezi vyléčitelné onemocnění, za posledních deset let došlo k podstatnému rozšíření palety léčiv, která lze k jejich terapii použít a přispět tak nejen k delšímu, ale i kvalitnějšímu životu nemocných. O výsledcích léčby pomocí skupiny inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) na základě zkušeností z klinických studií i z reálné praxe hovořila na ESMO Breast Cancer Congress 2022 Dr. Véronique Dieras, Centre Eugène Marquis, Rennes, Francie.
Řada studií prokázala, že přidání CDK4/6i k první linii endokrinní terapie (ET) vede k výraznému prodloužení doby do progrese (PFS) u pacientek s pokročilými nádory prsu (aBC). Tato dvojkombinace v současné době představuje to nejlepší, co lze nemocným s aBC nabídnout. PFS se při použití letrozolu (LET) a CDK4/6i pohybuje kolem 25 měsíců – takto dobrých výsledků bylo dosaženo ve studiích s CDK4/6i palbociklib (PAL). Kombinace fulvestrantu (FUL) s aromatázovými inhibitory (AI) naproti tomu vede k PFS pouze 16,7 měsíce a jednotlivě použité FUL či AI jsou na tom ještě o něco hůře. Nejslabších výsledků dosahuje nejstarší používaná léčba – monoterapie tamoxifenem (TAM), která se využívala již od roku 1977 a vedla k PFS pouze sedm měsíců, což je z dnešního pohledu skutečně velmi nízké číslo.
Nyní se všechny světové guidelines – ať už jde o doporučení ESMO, NCCN či ABC5 – shodují na faktu, že CDK4/6i v kombinaci s ET patří do první linie léčby HER2–/ER+ neresekabilních aBC nebo mBC. „V celé řadě případů vidíme při přidání dalšího léčiva do kombinace výrazné zvýšení toxicity léčby, ale ET + CDK4/6i se vyznačují nízkou toxicitou,“ upozorňuje V. Dieras.
„Zelenou na semaforu“ pro používání CDK4/6i v první linii léčby HR+/HER2– mBC znamenaly výsledky PALOMA-2, MONALEESA-2, MONALEESA-7 a MONARCH-3. Ve všech těchto studiích bylo zaznamenáno jednoznačné prodloužení PFS oproti použití čistě ET.
Kromě výsledků klinických studií je samozřejmě důležité také sledovat, jak si vedou použitá léčiva v reálné praxi. Pro PAL už taková data existují. „V klinických studiích je celá řada přísných kritérií, která musejí pacientky pro zařazení splňovat, ale v reálné praxi máme úplně jinou populaci. Musíme počítat s komorbiditami, dalšími užívanými léčivy a podobně – teprve za těchto podmínek jsme schopni skutečně zhodnotit efektivitu nového léku,“ popisuje V. Dieras. PAL byl zkoumán například v práci PALOMA-2, kde v prvoliniovém settingu u postmenopauzálních pacientek s mBC dosáhl v kombinaci s LET mediánu PFS 24,8 měsíce. Ve větvi se samostatným LET byl medián PFS pouze 14,5 měsíce. „Následná updatovaná post hoc analýza dále prokázala, že s použitím PAL + LET je medián PFS ještě delší, dokonce 27,6 měsíce,“ ukazuje V. Dieras.
Výsledky PAL z reálné praxe popisuje studie P-REALITY X, retrospektivní observativní analýza dat od nemocných z americké databáze Flatiron Health Analytic Database. „Studie z reálné praxe (RWD) se v poslední době užívají čím dál častěji k tomu, abychom lépe pochopili bezpečnost a efektivitu nových léčebných režimů,“ říká V. Dieras. Práce P-REALITY X si kladla za cíl zejména doplnit výsledky studií PALOMA-2 a PALOMA-3; byly do ní zařazeny postmenopauzální pacientky a také mužští pacienti starší osmnácti let s HER2–/HR+ mBC. Terapie mBC u těchto pacientů začala mezi 3. únorem 2015 a 31. březnem 2020. Ode dne zahájení léčby probíhal follow-up do doby skončení studie (30. září 2020), úmrtí pacienta nebo poslední návštěvy lékaře. Do ramene s PAL bylo zařazeno 1 324 pacientek a pacientů, ve větvi se samostatnou AI bylo 1 564 nemocných. Primárním endpointem bylo OS. „Celkové přežití je dle mého názoru v případě RWD velmi silným ukazatelem, který nepodléhá biasu. Zkoumaná populace byla navíc výrazně rozsáhlejší, než jak to známe z klinických studií,“ upozorňuje V. Dieras. A co výsledky ukázaly? Medián OS byl signifikantně prodloužen u těch nemocných, kteří užívali PAL v kombinaci s AI – podle neadjustované analýzy sIPTW až na 53,4 měsíce, ve větvi se samotnými AI šlo pouze o 40,4 měsíce. Po adjustaci sIPTW se OS pro kombinaci PAL+ AI ustálilo na délce 49,1 měsíce. Samostatné AI dosáhly OS pouze 43,2 měsíce. „Tyto výsledky nám umožňují s klidným srdcem kombinaci CDK4/6i a endokrinní terapie u našich pacientů používat, protože vidíme, že funguje dobře i mimo nastavení klinických studií,“ konstatuje V. Dieras.
Klinické studie ale zkoumaly i toxicitu léčby CDK4/6i a ET. Ukázaly studie využívající RWD nějaká nová bezpečnostní rizika? „Pokud se podíváme na výsledky z klinických studií, můžeme si všimnout, že nejčastějším nežádoucím účinkem palbociklibu (PAL) a ribociklibu (RIB) je neutropenie, která ale vzniká zcela jiným mechanismem než u cytostatik, díky čemuž nebývá spojena s rizikem rozvoje febrilní neutropenie. U abemaciklibu (ABE) je nejčastější toxicita gastrointestinální – pacientky musely v některých případech z důvodu závažných průjmů ukončit léčbu,“ popisuje V. Dieras. Dlouhodobá bezpečnostní analýza studií PALOMA zaměřená na kumulativní toxicitu prokázala, že neutropenie se vyskytuje zejména v prvním roce léčby PAL a poté dochází k jakémusi plateau – tedy i kumulativní toxicita je na dobré úrovni.
A co data z RWD? Francouzská práce PALOMAGE zkoumala profil toxicity kombinace PAL + LET u starších pacientek, které jsou z klinických studií obvykle vyřazeny z důvodu věku nebo fragility. Více než polovina nemocných v PALOMAGE měla více než 80 let. „Bezpečnostní profil PAL byl i u těchto nemocných srovnatelný s tím, co známe ze studií,“ shrnuje V. Dieras. Většina pacientek obdržela kombinaci CDK4/6i a ET v první linii léčby. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byla opět neutropenie, dále se objevovala anemie či trombocytopenie. Žádné nové závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány. „Geriatrické faktory a faktory fragility tedy podle výsledků PALOMAGE nevedly k ovlinění bezpečnosti použití PAL,“ říká V. Diéras.
Co dělat, pokud CDK4/6i přestanou fungovat? Přestože tato kombinace vedle k dlouhé PFS i OS, je třeba se zamýšlet nad tím, jak postupovat v terapii v případě, že dosavadní léčba přestane stačit. Odpověď na tuto otázku hledala další studie původem z Francie, PADA-1. Šlo o studii fáze 3, která zkoumala použití PAL + FUL u pacientek s HR+/HER2– mBC dříve léčených PAL a AI; ke změně terapie se přistupovalo poté, co byla zaznamenána mutace ESR1 v krvi. „Změna terapie byla tedy u těchto nemocných provedena na základě laboratorních hodnot, ještě dříve, než došlo ke klinické progresi. Mutace ESR1 byla v krvi stanovována jednou za dva měsíce, a pokud byla objevena, byly pacientky randomizovány do dvou skupin. Ta první pokračovala v zavedené terapii PAL + AI, u té druhé došlo ke změně ET na FUL,“ objasňuje V. Dieras.
Tato raná výměna ET vedla k signifikantnímu prodloužení PFS. Zatímco pacientky na PAL + AI dosahovaly mediánu PFS pouze 5,7 měsíce, u nemocných užívajících PAL + FUL bylo zaznamenáno PFS až 11,9 měsíce. „Medián PFS se tedy v podstatě zdvojnásobil,“ upozorňuje V. Dieras.
Ale je v této situaci ještě stále třeba používat CDK4/6i, nebo by při progresi bylo lepší ponechat jen samostatnou ET? To nyní zjišťuje studie PACE, jejímž primárním endpointem je PFS (PAL + FUL vs. FUL) u pacientek s mBC, u nichž nemoc progredovala navzdory předchozímu použití CDK4/6i a ET. Ve třetím rameni studie byly ke kombinaci PAL + FUL přidány ještě checkpoint inhibitory. Tato práce je zatím stále v běhu, takže výsledky ještě nejsou k dispozici.
Práce BYLieve zkoumala kombinaci alpelisibu + ET u pacientek s mutací PIK3CA, které byly pro aBC dříve léčeny pomocí CKD4/6i + AI. Medián PFS zde dosáhl 7,3 měsíce, což je lepší výsledek než při použití samostatného FUL. „Tato práce ale není randomizovaná,“ říká V. Dieras.
Kam povede budoucnost léčby CDK4/6i? Zřejmě půjde zejména o kombinování novějších perorálních selektivních degradérů estrogenových receptorů (SERD) a CDK4/6i, které je momentálně zkoumáno v mnoha studiích. „Důležité je zjistit, zda tyto novější kombinace povedou k dalšímu snížení toxicity,“ vysvětluje V. Dieras.
Zajímavá data v poslední době přináší například práce EMERALD, studie fáze 3 srovnávající využití elacestrantu a standardní terapie u ER+/HER2– aBC. „Studie je považována za pozitivní, došlo k 30% snížení rizika progrese, dle mého názoru je ale mnohem zásadnější, že byl pozorován dobrý efekt u pacientek s mutací ESR1,“ konstatuje V. Dieras. Bude ale rozhodně třeba další evaluace. Jako velmi silný SERD se ukazuje ARV-471, který prokázal vysokou antitumorózní aktivitu u nemocných předléčených CDK4/6i; ten je v současné době testován ve studiích fáze 1. „Klinický benefit u pacientek předléčených CDK4/6i byl lepší až 40 %,“ ukazuje V. Dieras.
Využití CDK4/6i je intenzivně zkoumáno také u nemocných s HER2+ nebo triple negativními tumory (TNBC). V preklinických modelech se při rezistenci na CDK4/6i testují inhibitory CDK2/4/6 samostatně nebo v kombinaci s ET u pacientek s nádory prsu či ovarií. Dosavadní výsledky naznačují akceptabilní bezpečnostní profil; zdá se, že tyto léky mohou být kombinovány s ET a mohly by být použity i u nemocných progredujících při CDK4/6i + ET a chemoterapii.
Mezinárodní guidelines dnes pro pacientky s HR+/HER2– aBC/mBC jednohlasně doporučují použití CDK4/6i + ET jako standard prvoliniové terapie; jejich efektivitu i bezpečnost prokazují robustní data z mnoha klinických studií i RWD. Kupříkladu kombinace PAL a LET dle dat z RWD vede oproti samostatnému LET k prodloužení PFS i OS v prvoliniovém settingu. „Je velmi důležité vidět, že kombinace PAL + LET funguje tak dobře i mimo nastavení klinických studií – zejména proto, že v reálné praxi nepracujeme s preselektovanou skupinou pacientek jako v klinických studiích. Data z RWD popisují mnohem širší populaci, nikoliv uzavřenou kohortu, a mají tak dost možná větší váhu než výsledky klinických prací,“ říká V. Dieras. Existují poměrně povzbudivé výsledky naznačující nové možnosti k pokračování terapie po progresi – zejména jde o změnu ET při zachování CDK4/6i při včasné detekci mutace ESR1. „Celá řada studií, které jsou zatím v běhu, dále ukazuje slibné výsledky nových léčiv, jako jsou SERD či CDK2/4/6i,“ uzavírá V. Dieras. Přestože budoucnost nemocných s mBC není zdaleka růžová, možnosti léčby se neustále rozšiřují.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…