Nové poznatky o karcinomu prsu
Kdy je vhodné v adjuvantní terapii časného karcinomu prsu (eBC – early breast cancer) zvážit použití kombinace hormonální terapie (HT) a inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i)? Z výsledků velkých studií vyplývá, že tato léčba vede u pacientek s pokročilými nálezy k velmi dobrým výsledkům. Je vhodná jako adjuvantní terapie též u nemocných s eBC? Existují rizikové faktory, které by použití této kombinační léčby přímo vylučovaly? O těchto tématech hovořila na 13. PragueONCO Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, MD, z LMU Klinikum Brustzentrum v Mnichově (SRN).
U luminálního eBC je standardní postup terapie velmi jasný. Mezi hlavní otázky, které si však je třeba před jeho zahájením zodpovědět, patří zjištění, zda je nutné k HT přidat ještě chemoterapii, jaký typ HT optimálně zvolit a které nemocné potřebují víc než standardní terapii. U HR+/HER2– eBC roste riziko v prvních deseti až patnácti letech kontinuálním tempem a je proporciální k tzv. tumor burden (TB). Pouze u pacientek s vysokým TB dochází k relapsům časněji, u těch ostatních jsou relapsy poměrně rovnoměrně rozloženy v čase (Pan H et al., N Engl J Med 2018).
„V současnosti je celkové riziko relapsu o něco nižší, protože v dobách sběru dat, z nichž dnes vycházíme, nebyly k dispozici dnešní možnosti a zkušenosti. Ne všechny mladé ženy dostávaly HT a aromatázové inhibitory (AI) ještě nebyly v mnoha oblastech k dispozici,“ dodává k uvedeným výsledkům N. Harbeck.
Riziko u luminálních tumorů typu B však bývá trvale podceňováno. „Zatímco luminální typ A je spojen s velmi nízkým rizikem rekurence, u typu B je to právě naopak – v případě vysoce proliferujícího luminálního tumoru typu B jsou výsledky horší než u triple negativních nádorů (TNBC),“ upozorňuje N. Harbeck. V případě metastazujících luminálních B tumorů vykazují napříč studiemi konzistentně dobré výsledky právě CDK4/6i. Jak si však vedou u eBC?
Na tuto otázku se zaměřila studie PENELOPE-B, do níž bylo zařazeno 1 250 pacientek s HR+/HER2– tumory. Nemocné obdržely neoadjuvantní chemoterapii, následně podstoupily chirurgickou léčbu a radioterapii, poté buď terapii HT + palbociklib (PAL), nebo samostatnou HT. Primárním endpointem bylo IDFS (invasive disease-free survival), jehož nebylo dosaženo; současně nebyl pozorován signifikantní benefit hovořící pro využití PAL.
Další studie, která se věnovala možnosti využití PAL v adjuvantní léčbě, byla práce PALLAS. Do ní bylo zařazeno a randomizováno 5 761 nemocných, z nichž většina měla vyšší stage nemoci (82 %) a prodělala chemoterapii. Medián věku byl 52 let, klinicky spadalo 59 % těchto pacientek do high-risk skupiny. Ani u skupiny, která užívala PAL dva roky, nedošlo k významnému prodloužení IDFS; primárního endpointu nebylo dosaženo (Mayer EL et al., Ann Oncol 2020).
V některých jiných studiích s CDK4/6i vycházejí optimističtěji působící data – jde například o studii MonarchE s abemaciklibem (ABE). V této práci byly pacientky rozděleny do dvou kohort; v té první se nacházely high-risk pacientky, u nichž bylo riziko stanoveno na základě klinického stavu a výsledků histologie, do druhé kohorty spadaly high-risk nemocné dle statutu Ki-67. Druhá zmíněná kohorta ještě nebyla analyzována, protože bylo nutné zajistit standardizaci testů, a výzkum této skupiny se tudíž o rok zpozdil. Pacientky z obou kohort byly následně randomizovány do dvou ramen, v nichž následně obdržely buď samostatnou HT, nebo kombinaci ABE + HT.
„Primárním endpointem studie bylo i v tomto případě IDFS, kterého bylo dosaženo. Klinický benefit pozorovaný po třech letech follow-upu, tedy absolutní rozdíl IDFS, byl 5,4 % ve prospěch ramene s ABE,“ ukazuje N. Harbeck. Tento benefit byl pozorován i v jednotlivých podskupinách – u pacientek s různě velkými tumory, premenopauzálních i postmenopauzálních a bez ohledu na to, zda obdržely neoadjuvantní terapii. „Z mého pohledu je ještě důležitější, že jsme pozorovali rozdíl v tzv. distant relaps free survival (DRFS), protože právě na vzdálené relapsy nemocné s karcinomem prsu umírají. ABE vedl ke snížení rizika rozvoje události DRFS o 31,3 %,“ říká N. Harbeck.
Zajímavou podskupinu představují pacientky, které obdržely neoadjuvantní chemoterapii. „Šlo většinou o mladší ženy či nemocné s vysokým rizikem rekurence. Zde lze vidět ještě větší rozdíl mezi rameny, po dvou letech 6,7 % ve prospěch ABE,“ ukazuje N. Harbeck (Martin P et al., ASCO 2021). Efekt ABE se navíc zjevně dle výsledků prací v čase posiluje a je pozorovatelný i u pacientek s vysoce proliferujícími tumory.
„Pomalu proliferující tumory jsou spojeny s lepšími výsledky dokonce i v klinicky high-risk skupině. Vysoký index Ki-67 lze jednoznačně považovat za negativní prognostický faktor. Benefit získaný léčbou ABE byl však konzistentní nezávisle na výši indexu Ki-67,“ konstatuje N. Harbeck.
Ze studie MonarchE pocházejí i výsledky celkového přežití (OS) pacientek s HR+/HER2– eBC. „Při pohledu na celkovou populaci nevidíme klinický benefit ABE, pokud se však zaměříme pouze na skupinu s vysokým Ki-67, je zřejmé, že tam jakýsi rozdíl ve prospěch ABE je. Jde však o velmi raná data, která je třeba brát s rezervou. Na základě výsledků z MonarchE ovšem FDA schválila použití ABE u pacientek s HR+/HER2– eBC s vysokým statutem Ki-67 a pozitivními uzlinami,“ popisuje N. Harbeck (Harbeck N et al., Ann Oncol 2021).
Jak je na tom ABE z hlediska nežádoucích účinků? V rameni s ABE lze pozorovat výrazně vyšší gastrointestinální toxicitu, kromě toho se často objevuje únava, neutropenie a anemie. Cca 17 % pacientek muselo kvůli nežádoucím účinkům přestat ABE užívat – nejčastěji k tomu docházelo hned na začátku terapie, v prvních pěti měsících.
„Přestože je MonarchE nepochybně významnou studií, všechny otázky ohledně CDK4/6i v léčbě eBC ještě nebyly zodpovězeny – proto je dobře, že probíhají i další práce, které se tímto tématem zabývají,“ konstatuje N. Harbeck. Jde zejména o studii NATALEE, dále ADAPTcycle, která se zabývá možností nahrazení chemoterapie pomocí CDK4/6i, a ADAPTlate, zaměřená na zjištění, zda pozdější přidání CDK4/6i k již zavedené HT povede ke zlepšení klinických výsledků. „Ve studii ADAPT sledujeme také responzivitu na hormonální terapii. Zvláště u mladých žen se ukazuje, že dobrých výsledků lze dosáhnout i bez chemoterapie, pokud šlo o méně rizikové pacientky s dobrou odpovědí na hormonální terapii,“ ukazuje N. Harbeck.
Kdy je tedy vhodné použít CDK4/6i u pacientek s HR+/HER2– eBC? Podle studie MonarchE je kombinace HT a CDK4/6i vhodná především u vysoce rizikových pacientek s více než čtyřmi zasaženými lymfatickými uzlinami nebo 1–3 pozitivnímu uzlinami, ale přítomností dalších rizikových faktorů. Ki-67 je prognostickým faktorem, ale účinnost ABE na něm závislá není. Studie PENELOPE-B a PALLAS, které hodnotily účinek PAL, nedosáhly primárního endpointu. „Zatím není jasné, zda rozdíly ve výsledcích ABE a PAL byly způsobeny skladbou pacientek ve studiích, nebo odlišnými vlastnostmi obou léčiv,“ uzavírá N. Harbeck.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…