Nové poznatky o karcinomu prsu
Stále častěji se v mezinárodní a následně i české onkologii hovoří o léčbě pacientek s pokročilým karcinomem prsu a prokázanou zárodečnou mutací BRCA (gBRCA), které měly donedávna k dispozici pouze chemoterapii. V posledních letech však v této oblasti probíhá intenzivní výzkum a pro léčbu této skupiny nemocných již byly schváleny některé nové přípravky. Jedním z nich je i talazoparib, léčivo ze skupiny inhibitorů PARP. Informaci o výsledcích, kterých dosahuje v reálné klinické praxi, připravila pro kongres European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual Congress 2020) Dr. Suzette Delalogeová, MSc, z francouzského Institute Gustave Roussy ve Villejuif u Paříže. Sdělení této autorky přednesl prof. Adam Brufsky, MD, PhD, z University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
Aktuální guidelines doporučují genetické testování, jakmile je to možné, u širokého spektra pacientek s karcinomem prsu. Neméně důležitý je i screening v rodině ženy s potvrzenou mutací gBRCA, protože znalost genetického profilu s sebou může přinést klinický benefit ve smyslu indikace nejvhodnější terapie, respektive u zdravých nositelek mutace nabídku preventivní bilaterální mastektomie.
Screening s sebou ale samozřejmě nese některé překážky. Problémem může být identifikace pacientek, které splňují kritéria pro genetické testování, úhrada tohoto vyšetření, různé překážky na straně zdravotnického systému, ale i konkrétního člověka – ne všichni totiž chtějí vědět, zda jsou nositeli mutace či nikoliv. V neposlední řadě je velkým tématem (ne)dostupnost genetického poradenství, jak uvedl A. Brufsky: „To je velký problém, který trápí zdravotnické systémy na celém světě. Osoby, které se daly otestovat a jsou nositeli mutace, často nevědí, co s nimi bude dál. Genetické poradenství je poměrně nedostupnou službou a my si nemůžeme dovolit nechat tyto lidi bezprizorně čekat. Jde o oblast, kterou je rozhodně potřeba řešit.“
Na prvním místě v terapeutickém algoritmu u populace žen s pokročilým zhoubným nádorem prsu a prokázanou mutací gBRCA jsou inhibitory poly(ADP ribóza)polymerázy (PARP) – olaparib a talazoparib. U triple negativního karcinomu prsu (TNBC) je při pozitivní expresi ligandu 1 pro receptor programované buněčné smrti (PD-L1) volbou imunoterapie (atezolizumab) v kombinaci s nab-paklitaxelem, dále pak jiná chemoterapie, a i v případě tohoto nádorového fenotypu připadají v úvahu inhibitory PARP.
Léčba inhibitory PARP v první linii u pacientek s metastatickým karcinomem a potvrzenou mutací gBRCA je doporučena těmito onkologickými guidelines:
„Jediným opravdovým rozdílem mezi jednotlivými doporučeními je kritérium stavu HER2. Potkáváme totiž i ženy HER2 pozitivní s mutacemi BRCA, a i když jich není mnoho, právě guidelines NCCN nám dávají možnost jim podávat inhibitory PARP,“ okomentoval A. Brufsky mezinárodní konsenzus.
Při progresi onemocnění během podávání iniciální terapie pak připadají v úvahu opět inhibitory PARP, léčba založená na hormonální terapii, například inhibitor CDK4/6 v kombinaci s fulvestrantem, dále pak konvenční nebo na platině založená chemoterapie. Jakou strategii zvolit a čím se při dalším rozhodování řídit, okomentoval A. Brufsky následovně: „Jde o lékařské umění a nikdo vám přesně neřekne, kterou terapii dané ženě indikovat. Je potřeba zvážit účinnost a bezpečnostní profil přípravku, jeho vliv na kvalitu života a v neposlední řadě pacientčino přání. Můžeme se nechat vést odbornou literaturou, ale stejně nakonec rozhodnutí, založené na klinickém posouzení daného případu, musíme učinit my – lékaři.“
V klinické studii EMBRACA s talazoparibem bylo prokázáno signifikantně delší přežití bez progrese onemocnění (PFS) v porovnání s chemoterapií (medián PFS 8,6 vs. 5,6 měsíce; p < 0,001; HR = 0,54), riziko progrese tedy talazoparib snížil o 46 %. Tento benefit byl pozorován napříč všemi sledovanými podskupinami pacientů, a to bez ohledu na linii podání a předchozí terapii. Léčebná odpověď (ORR) byla častěji zaznamenána u talazoparibu než v rameni s chemoterapií, a i zde u nemocných všech klinických charakteristik. Například u žen s HR+/HER2– karcinomem prsu a viscerálními metastázami dosáhl léčebné odpovědi přibližně dvojnásobek pacientek léčených talazoparibem (cca 63 %) než léčených chemoterapií. Vyšší byl i klinický benefit, ve většině sledovaných podskupin až dvojnásobný, a v populaci s metastázami v mozku pak více než trojnásobný (65 % u talazoparibu vs. 20 % u chemoterapie) (Rugo HS et al., JNCI Cancer Spectr 2019).
Olaparib byl hodnocen ve studii OlympiAD. I zde bylo PFS signifikantně delší ve srovnání s chemoterapií (medián 7,0 vs. 4,2 měsíce; p < 0,001; HR = 0,58).
„Data z obou studií jsou vesměs konzistentní. Relativní riziko progrese je porovnatelné a rozdíly v absolutních číslech jsou dány zejména výběrem pacientů v jednotlivých hodnoceních,“ zhodnotil výsledky A. Brufsky a dál je rozvedl: „Navzdory tomu, že byl u obou přípravků prokázán benefit ve smyslu prodloužení přežití bez progrese, nebylo tomu tak u celkového přežití. Jde o velmi zajímavé, a hlavně překvapivé zjištění. U tak rychle progredujícího onemocnění, jakým je metastatický karcinom prsu s mutací BRCA, bych očekával, že v případě benefitu přežití bez progrese a dalších zástupných cílových parametrů bude významně prodlouženo i celkové přežití. Zjistit, proč tomu tak nebylo, je jistě téma pro odbornou lékařskou komunitu.“
Efektivitu talazoparibu u takto terapeuticky komplikované skupiny nemocných ukázaly dvě prezentované kazuistiky.
První žena, s neznámou rodinnou anamnézou, byla poprvé diagnostikována v jejích 40 letech, v roce 2014. Závěry všech vyšetření prokázaly HR+/HER2– karcinom prsu ve stadiu T4b N3 M1 s kostními metastázami. Pacientka odmítla genetické testování. Byla léčena čtyřmi cykly FEC (5-fluorouracil, epidoxorubicin a cyklofosfamid) plus paklitaxel, radioterapií, následně kombinací tamoxifen, LHRH agonista a denosumab s terapeutickou odpovědí. V únoru 2017 došlo k částečné progresi v kostech, načež byla zahájena terapie letrozolem (inhibitory CDK4/6 nebyly v té době k dispozici) a choroba se stabilizovala. V červnu toho samého roku byla v kostech opět zaznamenána progrese, byla indikována kombinace exemestan a everolimus s dobrou léčebnou odpovědí. V prosinci 2017 onemocnění opět progredovalo, tentokrát nejen v kostech, ale objevily se i jaterní metastázy. Na podaný kapecitabin nádor částečně zareagoval. V červenci následujícího roku ale došlo k zásadní a velmi rychlé symptomatické progresi s multiorgánovým metastatickým postižením. Výkonnostní stav se zhoršil na ECOG PS 2. V té době pacientka přistoupila na genetické vyšetření, které potvrdilo mutaci gBRCA2. Jaká je optimální další strategie pro ženy s tímto klinickým profilem?
Jasnou volbou by měl být talazoparib v monoterapii. V porovnání s chemoterapií prokázal účinnost u HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu, má zvládnutelný bezpečnostní profil, pozitivní vliv na kvalitu života, symptomy a funkční status a užívá se jednou denně perorálně. V úvahu by mohla připadat kombinace inhibitor CDK4/6 s fulvestrantem, ta však nebyla studována v populaci s mutacemi gBRCA, stejně jako chybějí prospektivní data pro chemoterapii založená na platině. Standardní chemoterapie měla v přímém porovnání s inhibitory PARP horší výsledky.
Nicméně v době této kazuistiky, v červenci 2018, nebyly inhibitory PARP k dispozici. Pacientka byla proto léčena kombinací karboplatina a gemcitabin; během této léčby dosáhla částečné odpovědi. V lednu 2019 bylo zahájeno podávání talazoparibu v dávce 1 mg. O dva měsíce později vyšetření zjistilo anemii stupně 3 s nutností redukce dávky na 0,75 mg/den. Nyní je pacientka více než 20 měsíců léčena talazoparibem a bez progrese žije již 27 měsíců. Nachází se v téměř kompletní remisi a žije normální život při výkonnostním stavu ECOG PS 0.
„Takové případy je prostě hezké vidět. Lék je velmi dobře tolerován, a i když se anemie objevit může, byla v tomto případě dobře zvládnutelná redukcí dávky. Navíc anemie může vznikat v důsledku farmakodynamiky a farmakogenomiky a jsou dostupná data, která říkají, že pacientky s anemií stupně 3 a vyššího byly zároveň vystaveny vyšší expozici léku. Snížením dávky se tedy dostávají zpět do ,bezpečné zóny‘ účinnosti a toxicity. Podobný fenomén je znám i u kapecitabinu,“ ukončil první kazuistiku A. Brufsky. Že redukce dávky talazoparibu u těžce anemických žen statisticky signifikantně nezvyšuje riziko progrese nebo úmrtí (p = 0,49; HR = 1,118) ve srovnání s neanemickými ženami, bylo prokázáno v recentně publikované studii (Hurvitz SA et al., Oncologist 2020).
Druhou prezentovanou kazuistikou byl případ mladé ženy s TNBC a pozitivní rodinnou anamnézou karcinomu prsu s mutací gBRCA1 u matky. Tato žena na začátku roku 2012, kdy jí bylo 29 let, odmítla genetické testování a screening zobrazovacími metodami. V dubnu 2012 si nahmatala rezistenci v pravém prsu s následně potvrzeným nálezem duktálního invazivního karcinomu o průměru 22 mm, třemi zasaženými lymfatickými uzlinami, TNBC. Podstoupila chirurgickou léčbu s čtyřmi cykly adjuvantního režimu FEC 100, jeden cyklus docetaxelu, tři cykly paklitaxelu a radioterapie. Navzdory rodinné anamnéze odmítla preventivní mastektomii a nedostavila se k následnému vyšetření magnetickou rezonancí. V květnu 2019 měla nový nález karcinomu prsu, tentokrát v levém prsu, grade 3, velikosti 30 mm, N0, ER 30 %, PR 5 %, HER2 0. Byla provedena další chirurgická resekce s adjuvantní radioterapií, nicméně navzdory několika pokusům o vysvětlení další léčbu odmítla. V březnu 2020 ukázalo CT vyšetření mnohočetné metastatické postižení plic, které bylo asymptomatické. Biopsie potvrdila TNBC s negativitou PD-L1. Jaký přístup je možný u takové pacientky s TNBC?
Algoritmus u tohoto typu nádoru je zatím nejasný, nicméně pokud je přítomná mutace BRCA1/2, je nejspíš optimální volbou inhibitor PARP nebo chemoterapie založená na platině, u které bylo ve studii fáze III TNT zaznamenáno statisticky signifikantní prodloužení PFS a vyšší četnost léčebných odpovědí ve srovnání s docetaxelem (Tutt A et al., Nat Med 2018). Další alternativou, avšak pouze u imunologicky vhodného karcinomu (přítomnost lymfocytů infiltrujících tumor, PD-L1 pozitivita), je pak imunoterapie (atezolizumab a nab-paklitaxel). Možností je samozřejmě i konvenční chemoterapie (Thomssen C et al., Breast Care 2020). „Pokud by pacientka splňovala obě podmínky, tedy přítomnost mutace BRCA a exprese PD-L1, rozhodl bych se v první linii pro imunoterapii, protože tam byl prokázán benefit celkového přežití. Následně bych přistoupil k inhibitoru PARP,“ ukončil rozvahu A. Brufsky.
Na základě výše uvedených dat byla u této ženy v dubnu 2020 zahájena léčba talazoparibem v dávce 1 mg, s dosažením částečné odpovědi. V červenci ukázalo CT vyšetření negativní nález na plicích a o měsíc později byla potvrzena kompletní odpověď. Pacientka terapii velmi dobře snáší, nebyla potřeba úprava dávky a její kvalita života zůstala zachována.
Aktuální guidelines jasně doporučují časné genetické testování u všech pacientek, u kterých je to možné. Nemocným s pokročilým karcinomem prsu a potvrzenou mutací gBRCA by pak měly být nabídnuty inhibitory PARP, zejména u triple negativního karcinomu prsu. Inhibitory PARP totiž prokázaly konzistentní benefit v přežívání bez progrese oproti chemoterapii, mají zvládnutelný bezpečnostní profil a pozitivní vliv na kvalitu života.
V případě metastatického TNBC s pozitivitou PD-L1 není dosud jasné, zda v první linii indikovat inhibitory PARP, nebo imunochemoterapii.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…
MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně se ve svém komentáři vrací ke Kongresu Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) 2019 v Barceloně. Přehledně shrnuje výsledky zásadních klinických studií zaměřených na karcinom prsu, prezentovaných v rámci předsednického…