Nové poznatky o karcinomu prsu
Po zavedení platiny (Pt) v 70. letech byly až inhibitory PARP léky, které znamenaly skutečně výraznou změnu v prognóze pacientek s ovariálním karcinomem. Dnes se tato oblast velmi dramaticky vyvíjí a v podstatě každým rokem dochází ke změnám standardů léčby podle toho, co ukazují výsledky postupně končících studií fáze III. Jaký postup je dnes možné doporučit v různých liniích léčby? A jak to vypadá s možnostmi využití imunoterapie v léčbě ovariálních karcinomů?
V první linii terapie jsou dnes k dispozici výsledky čtyř studií, které byly provedeny s inhibitory PARP (PARPi) veliparib, olaparib (OLA) a niraparib (NIR). Při srovnávání těchto jednotlivých léčiv je nutné myslet na to, že nelze vedle sebe jednoduše postavit uváděné poměry rizik (HR – hazard ratio) jednotlivých studií; práce se totiž výrazně lišily svým designem. Všechny studie nicméně shodně poukazují na to, že PARPi v této indikaci významným způsobem mění prognózu nemocných a prodlužují PFS.
Studie SOLO-1 byla jakousi první vlaštovkou, která zkoumala terapii PARPi u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem. Zahrnovala pouze nemocné s mutací BRCA a v maintenance léčbě využívala OLA. Zjištění práce předčila očekávání odborné komunity – HR vycházející 0,3 byl výsledkem, jaký v léčbě ovariálních karcinomů do té doby nikdy nebyl pozorován. OLA snížil riziko progrese a smrti o 70 %. Po třech letech terapie bylo 60 % pacientek, které do studie vstupovaly s pokročilým ovariálním karcinomem, stále bez progrese.
Na letošním ESMO byly prezentovány pětileté výsledky téže práce, které ukazují, že se HR stále drží v nízkých hodnotách a téměř u 50 % pacientek nemoc nijak neprogreduje. I v ČR je celá řada nemocných, které byly v době před pěti lety zařazeny do podobných studií s OLA s tímtéž nálezem – také u nich byla pomocí léčby OLA progrese zastavena. Důležité je, že studie SOLO-1 prokázala účinnost terapie OLA napříč různými skupinami – u nemocných s BRCA1, BRCA2 a dokonce i u pacientek ve čtvrtém stadiu onemocnění.
Další studie s názvem PRIMA se od první uvedené lišila v několika faktorech; zaprvé místo OLA testovala NIR, zadruhé nezahrnovala pouze pacientky s mutací BRCA, nýbrž celou kohortu všech nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem v první linii. Práce se významně zaměřila na pacientky s primárně velmi špatnou prognózou – ženy s reziduálním onemocněním po operaci, kterých bylo 85 %, dále nemocné s ovariálním karcinomem stadia IV (35 %) a pacientky s nekompletní odpovědí na Pt chemoterapii (31 %).
Studie PRIMA tímto způsobem umožnila odlišit skupinu s mutací BRCA od pacientek s jinou příčinou deficitu v homologní rekombinaci. U nemocných s BRCA vycházel HR kolem 0,4. Na druhou stranu u populace bez zjištěné poruchy homologní rekombinace byl efekt léčby podstatně nižší, byť stále významný. Třetí skupina tvořená nemocnými s poruchou homologní rekombinace, způsobenou jiným mechanismem než BRCA, profitovala z použití PARPi podobně dobře jako pacientky s BRCA.
Studie PAOLA-1 přinesla nová data zejména s ohledem na kombinaci OLA s bevacizumabem (BEV); bohužel však chyběla větev bez BEV, která by umožnila lépe porozumět efektu OLA. I tato práce rozdělila populaci pacientek do stejných podskupin jako ve studii PRIMA. V celé skupině s deficitem homologní rekombinace byl HR 0,3 a byl pozorován dobrý efekt na délku PFS; naopak skupina pacientek bez prokázaného deficitu homologní rekombinace neměla prodloužené přežití.
Na léčbu recidivujícího ovariálního karcinomu se zaměřilo několik dalších prací, zejména Study 19, SOLO-2 či ARIEL 3; do všech těchto prací se mohly zapojit i nemocné z ČR. Všechny zmíněné studie pracovaly s pacientkami, které byly senzitivní k Pt chemoterapii. Přidání PARPi do režimu vedlo k významnému prodloužení PFS – a to nezávisle na tom, zda byl k léčbě použit OLA, NIR nebo rucaparib (RUC).
Za zmínku stojí práce AVANOVA2. Její design totiž neobsahuje Pt chemoterapii, přestože pracuje s nemocnými, které jsou k této léčbě senzitivní – což ve své době vyvolalo nespokojenou diskusi. V práci byl testován účinek NIR oproti NIR v kombinaci s BEV. Výsledky studie ukázaly, že je možné i u pacientek senzitivních k Pt uvažovat o zavedení pouze cílené léčby PARPi, což by vedlo ke snížení toxicity. Byl také prokázán synergický efekt PARPi a BEV.
Využití imunoterapie v léčbě ovariálního karcinomu je poměrně komplikované; doposud ukončené studie nepřinesly uspokojivé výsledky. V letošním roce skončila například práce IMagyne050, která nedosáhla svého primárního endpointu – atezolizumab v první linii nedokázal efektivně působit na celou populaci a nebyl dostatečně účinný ani v subpopulaci PD-L1 pozitivních pacientek. Práce NINJA provedená u recidivujících ovariálních karcinomů rezistentních na Pt s nivolumabem dopadla obdobně.
V současné době probíhá několik velkých studií fáze I, které se zaměřují na různé kombinace PARPi a checkpoint inhibitorů u ovariálního karcinomu v první linii – testuje se například pembrolizumab a OLA, NIR v kombinaci s dostarlimabem nebo jediná kombinace, která není testována i na území ČR, tedy dvojice durvalumab a OLA.
Na základě negativních výsledků předchozích studií jsou designy těchto prací upravovány tak, aby se pokud možno zvětšila kohorta a prodloužilo sledování pacientek, což by mělo pomoci s lepším statistickým zhodnocením jednotlivých podskupin a prediktivních markerů, které by pomohly najít skupinu žen s největším profitem z imunoterapeutické léčby.
Jaká jsou současná doporučení? Ze všech dat, která jsou nyní k dispozici, vyplývá následující. Pokud jde o recidivující onemocnění a pacientka je kandidátkou vhodnou k nějaké onkologické léčbě, na prvním místě je třeba zvážit možnost chirurgického odstranění nádoru. Je-li to možné, je třeba provést kompletní resekci. Pokud nelze tumor resekovat, je nutné se zaměřit na podání derivátů Pt, protože řada studií ukazuje, že i pacientky s intervalem do progrese kratším než šest měsíců z derivátů Pt stále profitují nejvíce. Kritéria pro to, aby mohla být nemocná označena za rezistentní na Pt, jsou v nových guidelines mnohem přísnější – jde například o přímou progresi na Pt, časnou symptomatickou recidivu nebo netoleranci Pt.
Je-li Pt lékem volby, v dalších doporučeních dominuje použití PARPi; dá se však předpokládat, že postupem času se PARPi přesunou do první linie a pro druhou linii zůstane BEV. V ČR největší limitace spočívá v tom, že PARPi lze podat jen velmi omezenému spektru pacientek. Jde o ženy, které musejí být Pt senzitivní a současně mají prokázanou mutaci BRCA; test deficitu homologní rekombinace není k dispozici.
V první linii je doporučení jednodušší. Jednoznačně dominuje použití PARPi, jejichž efekt je v první linii lepší než u recidivujících ovariálních karcinomů. PARPi jsou vhodné jak pro pacientky s BRCA, tak pro ženy s deficitem homologní rekombinace. V ČR opět tento postup naráží na fakt, že PARPi nejsou v této indikaci hrazeny, a to ani pro nemocné s BRCA, což lze označit za skutečný problém. Limitováno je i použití BEV, který je vyhrazen pro nemocné ve stadiu IV s reziduem po operaci. Potíž je i s nalezením vhodného testu pro deficit homologní rekombinace, na němž by se shodla mezinárodní vědecká komunita.
V ČR v současné době běží několik studií, které spadají pod mezinárodní skupinu ENGOT. Panuje velká snaha zajistit portfolio otevřených studií tak, aby se české pacientky dostaly k inovativní léčbě, což se v rámci možností daří.
Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesl:
prof. MUDr. David Cibula, CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…