Nové poznatky o karcinomu prsu
Paleta možností léčby pokročilého i metastatického karcinomu prsu (BC) se stále rozšiřuje – především díky pozitivním výsledkům studií. O těch nejzajímavějších pracích fáze III zaměřených na inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i), inhibitory PARP (PARPi) či léčbu pomocí konjugátů protilátek a chemoterapie hovořil na 13. PragueONCO 2022 Javier Cortés MD, PhD, z International Breast Cancer Center v Barceloně ve Španělsku. Doplnění pro praxi dodala prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
Je všeobecně známo, že není BC jako BC; tuto rozdílnost je nutné zhodnotit i v přístupu k léčbě. Nejprve tedy ke studiím, které se věnovaly léčbě HR+/HER2– tumorů. Pro léčbu těchto BC se velmi hodí CDK4/6i, mezi které se řadí například palbociklib (PAL), ribociklib (RIB) či abemaciklib (ABE).
Dle výsledků velkých studií, jako je PALOMA-2 a PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7, či MONARCH-2 a MONARCH-3, lze říci, že je účinnost všech tří uvedených léčiv obdobná. Všechny tyto práce vykazují velice slušný poměr rizik (HR) u doby do progrese (PFS), což byl primární endpoint studií – pohyboval se kolem 0,46–0,58. Celková četnost odpovědí (ORR) byla ve většině prací zhruba 50 %. Dosud však chyběla dostatečná data k celkovému přežití (OS).
Analýzou výsledků práce MONALEESA-2 bylo zjištěno, že RIB v kombinaci s hormonální terapií (ET) statisticky významným způsobem prodlužuje OS. Zlepšení v mediánu OS bylo při kombinaci s letrozolem (LET) 12,5 měsíce (Hortobagyi G et al., ESMO 2021).
Dalším zásadním CDK4/6i je PAL, jehož efektivitu v kombinaci s ET potvrzují velké studie PALOMA-2 a PALOMA-3. Bylo pozorováno statisticky signifikantní prodloužení PFS i OS oproti kontrolní větvi se samostatnou ET. Co je však ještě důležitější, při léčbě PAL zůstává zachována kvalita života pacientek a velmi dobrých výsledků je dosahováno bez rizika výraznější toxicity.
PAL vykazuje velmi povzbudivé výsledky i u starších pacientek (nad 70 let) a jeho efekt je potvrzen nejen klinickými studiemi, ale i daty z reálné praxe.
Zajímavá zjištění ukázala i letos prezentovaná studie fáze III EMERALD, která zkoumala využití elacestrantu (ELA) u pacientek s ER+/HER2– pokročilými či metastatickými BC (mBC) progredujícími při léčbě kombinací ET a CDK4/6i. ELA je perorálně podávané léčivo působící jako selektivní degradátor estrogenových receptorů (SERD). Tento nový lék byl podáván v dávce 400 mg a srovnáván s využitím fulvestrantu (FUL), anastrozolu (ANA), exemestanu (EXE) nebo LET.
U všech pacientů došlo při léčbě ELA oproti běžné terapii k prodloužení PFS. ELA byl dále u nemocných s ER+/HER2– mBC spojen s 30% redukcí rizika progrese či smrti. U pacientů s mutacemi ESR1 (mESR1) byl tento benefit ještě výraznější – riziko smrti nebo progrese se snížilo o 45 %.
Otázku, zda je výhodnější kombinace PAL + FUL nebo PAL + aromatázové inhibitory (AI), si kladla randomizovaná studie fáze III s názvem PADA-1. Do této práce byly zařazeny pacientky s HR+/HER2– mBC, které více než 12 měsíců neprogredovaly na AI a neměly za sebou systémovou terapii pro mBC. Musely vykazovat dostatečnou funkci důležitých orgánů a nesměly být samozřejmě ve viscerální krizi. U pacientek byl současně pozorován nárůst ESR1 mutací, ale bez zaznamenání klinické progrese.
Ukázalo se, že medián PFS vychází výrazně lépe u těch pacientek, kterým byla původní kombinace PAL + AI změněna na PAL + FUL – konkrétně 11,9 měsíce oproti 5,7 měsíce v rameni s původní terapií. HR se pohybovalo kolem 0,61.
Další, dlouhodobě velmi obávanou skupinu BC tvoří tzv. triple negativní tumory (TNBC). I v jejich léčbě bylo v poslední době možné zaznamenat poměrně zásadní novinky. Už nějaký čas je známo, že TNBC jsou velmi heterogenní, což musí terapeutická strategie reflektovat. Možnosti představuje například imunoterapie samostatně či v kombinacích, PARPi či anti-androgenová léčba. Co ukázaly nejnovější studie?
Některé studie se zaměřily na kombinaci chemoterapie a inhibitorů PD1/PDL1 – sem spadá IMpassion130, která pracovala s kombinací atezolizumabu (ATE) a nab-paklitaxelu (nPAX), IMpassion131, v níž byl použit ATE a paklitaxel (PAX) a Keynote-355, v níž pacientky dostávaly kombinaci pembrolizumabu (PEM) a chemoterapie. Šlo o randomizované studie fáze III, zahrnující pacientky s metastatickým nebo lokálně pokročilým TNBC, které dosud pro pokročilý TNBC neobdržely žádnou léčbu.
Ve studii IMpassion130 bylo pozorovatelné prodloužení PFS v rameni s ATE + nPAX oproti kontrolnímu rameni s nPAX a placebem, kombinace však neměla vliv na OS, což mohlo být způsobeno designem studie (Schmid P et al., N Engl J Med 2018; Emens L et al., ESMO 2020). Práce IMpassion131 neprokázala výhodu kombinace ATE + PAX oproti PAX + placebo (Miles D et al., ESMO 2020).
Co se práce Keynote-355 týče, v té byla z hlediska PFS pozorovatelná jasná superiorita kombinace PEM a chemoterapie oproti kontrolnímu rameni s chemoterapií a placebem; došlo k prodloužení PFS až o čtyři měsíce. V této studii bylo též později pozorováno zlepšení OS u pacientů se skórem CPS 10 a více (Cortes J et al., Lancet 2020; Rugo H et al., ESMO 2021).
S imunoterapií se v dnešní době nekombinuje jen chemoterapie. Existuje celá řada prací, která se snaží dokázat efekt kombinace imunoterapie a PARPi, neboť se ukázalo, že PARPi vedou k upregulaci PD-L1 exprese v nádorových buňkách BC, a mohou tak podpořit efekt imunoterapie. Efekt kombinace PARPi a ICI je založen na aktivaci dráhy STING pomocí přítomnosti neopravené cytoplazmatické DNA, kterou zajistí efekt PARPi. Dráha STING vede k vyšší infiltraci efektorovými T-buňkami a zvýšení exprese interferonů prvního typu. Ve výsledku tak dochází k ovlivnění mikroprostředí tumoru, které se stává mnohem přístupnější pro imunoterapii.
Mikroprostředí tumoru bylo evaluováno i ve studii IMpassion130. Jeho zkoumání vedlo ke zjištění, že některé dráhy – zejména ty spojené s angiogenezí – výrazně snižují efekt ATE. Právě tento výsledek dal za vznik multicentrické, open-label studii fáze II ATRACTIB, která probíhá v současné době a jejíž výsledky ještě nejsou známy.
Ve studii fáze III ASCENT bylo zkoumáno použití konjugované protilátky sacituzumab govitekan (SACg) u pacientek s metastatickým TNBC. Primárním endpointem bylo PFS, které u nemocných léčených SACg vycházelo podstatně lépe než u pacientek léčených obvyklou terapií dle volby onkologa. Medián PFS se pohyboval kolem 5,6 měsíce; v kontrolním rameni šlo o pouhé 1,7 měsíce (Bardia A et al., ESMO 2020).
Zlepšení PFS se promítlo také do délky OS – jeho medián se prodloužil na téměř 12 měsíců. Vyšší bylo i ORR; šlo o 35 %. V kontrolním rameni ORR dosahovalo pouze 5 %.
Konjugát datopotamab deruxtekan (Dato-DXd) také ukázal velmi slibné výsledky, zatím však pouze ve studiích fáze II – ORR dosáhlo u nemocných s TNBC 34 %. Na závěry ze studií fáze III však bude třeba si ještě nějakou dobu počkat (Krop I et al., SABCS 2021).
Ve studii BROCADE-3 byla používána kombinace karboplatiny (KAR), PAX a PARPi veliparibu (VEL). Ukázalo se, že pokud se kombinuje VEL s KAR a PAX konkomitantně, neexistuje oproti kontrolní skupině se samostatnou chemoterapií žádný zásadní rozdíl. VEL je však možné podávat dlouhodobě i po ukončení chemoterapie – a právě v tomto případě dochází k tomu, že se od sebe křivky PFS jednotlivých ramen začínají vzdalovat. Efekt VEL je tak pozorovatelný až po ukončení chemoterapeutické léčby. PFS bylo ve zkoumaném rameni s VEL delší o 2,5 měsíce (Dieras V et al., ESMO 2020; Dieras V et al., Lancet Oncol 2020).
Poslední velkou skupinou BC, kterou je třeba zmínit, jsou HER2+ tumory. U těch jsou v první linii léčby metastatického onemocnění rutinně používány léky, jako je trastuzumab (TRA), pertuzumab (PER) a chemoterapie; na tomto faktu mají významný podíl výsledky studie CLEOPATRA. V dnešní době ale existuje celá řada nových tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), jejichž použití může přinášet výhody – jde o tukatinib (TUC) a neratinib (NER).
Do práce HER2CLIMB byly zařazeny pacientky s HER+ mBC, které za sebou měly léčbu TRA, PER a T-DM1. Nemocné dostávaly buď kombinaci TUC, TRA a kapecitabinu (KAP), nebo pouze TRA a KAP. Primárním endpointem bylo PFS. Studie NALA zkoumala kombinaci NER a KAP oproti dvojici lapatinib (LAP) a KAP.
Ve studii HER2CLIMB bylo pozorovatelné prodloužení PFS u kombinace TUC + TRA + KAP; ve studii NALA nebyl mezi rameny z hlediska PFS signifikantní rozdíl. Při použití TUC došlo i k prodloužení OS, u NER nic takového zjištěno nebylo (Murphy R et al., N Engl J Med 2020; Brufsky A et al., ASCO 2019). TUC také vykazoval o něco lepší bezpečnostní profil a nižší toxicitu než NER.
Velké naděje lze klást do protilátkových konjugátů určených pro léčbu HER2+ BC, mezi které se řadí například konjugát TRA a deruxtekanu (T-DXd). U tohoto léčiva je pozorovatelný velmi významný „bystander effect“, vysoká efektivita a selektivita k buňkám nádoru.
Účinnost tohoto konjugátu potvrdila studie fáze II nazvaná DB01, v níž vycházel medián PFS 19,4 měsíce a medián OS dokonce 29,1 měsíce – to je výsledek, který dosud nebyl u pacientek s HER+ mBC pozorován. Bohužel je T-DXd spojen i s toxickými projevy, z nichž nejzávažnější je zřejmě výskyt intersticiálního onemocnění plic (Modi S et al., N Engl J Med 2019; Modi S et al., SABCS 2020; Saura C et al., ESMO 2021).
Znovu tento lék zkoumala studie fáze III DESTINY-Breast03, která ho srovnávala s T-DM1. I zde byly výsledky z hlediska PFS velmi přesvědčivé, výborný byl i ORR – obojí jednoznačně ukazovalo, že efekt T-DXd je mnohanásobně lepší než T-DM1. Ale co hledisko toxicity – objevily se i zde případy intersticiálního onemocnění plic? Odpověď zní ano, ale pouze grade 1–3, a to celkově u 10,5 % nemocných. Nedocházelo ani k srdečnímu selhání či výraznému poklesu LVEF, z čehož byly taktéž obavy (Cortes J et al., ESMO 2021).
Pro první linii léčby HER2+ mBC se zřejmě nejvíce hodí terapie založená na TRA a PER. V druhé linii léčby lze s výhodou použít T-DXd, je však třeba znát jeho potenciální toxicitu. Ve třetí linii léčby lze zapojit TDM1, režimy založené na TUC a další léčiva. NER oproti TUC neprokázal výraznější zlepšení, navíc je více toxický.
Současná doporučení pro léčbu pacientek s metastatickým TNBC byla v minulém roce inovována a upravena dle guidelines ESMO. „Pacientky, které byly dříve odsouzeny k nekonečnému podávání jednotlivých linií chemoterapie, mají teď řadu jiných možností,“ konstatuje P. Tesařová na úvod. Nutno přiznat, že chemoterapeutická léčba vedla u těchto nemocných k prodloužení PFS i OS, ale současně způsobovala značné množství nežádoucích účinků a pro pacientky tak často představovala neúměrnou zátěž.
„Klíčové je zejména určení biomarkerů – především PD-L1 pozitivity, popřípadě přítomnosti germinální mutace BRCA (gBRCA),“ zdůrazňuje P. Tesařová. Pro nemocné s pozitivitou PD-L1 se v první linii léčby hodí kombinace inhibitoru PD-L1 a chemoterapie; může jít například o ATE + nPAX. Pacientky s mutacemi gBRCA budou profitovat z PARPi a platinových derivátů. Jsou-li pozitivní oba tyto znaky, není jasná evidence z hlediska toho, který terapeutický přístup je lepší. Při negativitě markerů je stále nejvhodnější volbou chemoterapie – ovšem ve formě konjugátu protilátky a cytostatika.
„SACg se vlivem převratných výsledků studií přesouvá v případě pacientek s pozitivitou biomarkerů až do druhé linie,“ říká P. Tesařová. Ve druhé linii léčby se dále u gBRCA pozitivních pacientek podávají PARPi nebo platinová chemoterapie, pokud nebyla použita v linii první. Pro třetí linii je jednoznačnou volbou SACg.
„Z chemoterapie není dobré zapomínat na eribulin, který u TNBC hraje velmi významnou roli; dále se používají kapecitabin, adriamycin či navelbin,“ vypočítává P. Tesařová. I u tohoto typu nádoru tedy postupně svítá na lepší časy, což se snad projeví i na výsledcích celkového přežívání.
Pro nemocné s mBC byl nedávno spuštěn pod hlavičkou Projektu 35 (organizovaného pražskými a brněnskými odborníky v onkologii) nový program „Kondicí proti rakovině“. „Projekt vychází z evidence, která dokazuje, že fyzická aktivita nepředstavuje jenom protektivní faktor před vznikem či progresí karcinomu prsu, ale také prodlužuje život pacientek s metastatickým karcinomem prsu,“ popisuje P. Tesařová. Kromě prodloužení života dochází u nemocných ke zlepšení jeho kvality a zlepšení psychické kondice. „Jde o čtyřměsíční program vyvinutý ve spolupráci s Onkologickou klinikou 1. LF UK a VFN, III. interní klinikou 1. LF UK a VFN a Ústavem tělovýchovného lékařství 1. LF UK. Na projektu se podílely též pacientské organizace,“ říká P. Tesařová.
V současné době je tento projekt určen pro 30 pacientek do 50 let v dobrém klinickém stavu, které bydlí v Praze či okolí, nebo jsou schopny si zařídit každodenní život tak, aby mohly dojíždět. Zahájení programu je plánováno na 1. března 2022.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…