Nové poznatky o karcinomu prsu
Přibližně 20 % pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu je rezistentních na úvodní terapii inhibitory CDK4/6 s hormonální léčbou a téměř všechny nemocné do fáze rezistence v jejím průběhu dospějí. Jaké jsou současné možnosti následných linií terapie a jakým směrem se ubírá klinický vývoj? Touto problematikou se zabývala MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně v rámci svého sdělení na 44. brněnských onkologických dnech.
„Ačkoliv máme v používání inhibitorů CDK4/6 za zbytkem vyspělého světa zpoždění, už i my se v našich ambulancích setkáváme s ženami s progresí onemocnění při této léčbě,“ zahájila svou přednášku M. Palácová a pokračovala: „A přestože potenciálních alternativ kombinované léčby je velké množství, v reálné praxi pak vybíráme jen z omezených možností a samozřejmě s tím jde ruku v ruce volba správné sekvence jednotlivých režimů.“
Jaké faktory tedy volbu sekvence ovlivňují? Až 20 % pacientek je rezistentních na úvodní kombinaci inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) s hormonální terapií (Jing X et al., Current Oncol Reports 2020) a téměř všechny pak dospějí do fáze rezistence po předchozím efektu této léčby. Při rozhodování o dalším přístupu pak hraje roli zejména rychlost progrese a rozsah onemocnění, výkonnostní stav pacientky, její věk a compliance. Jaký může být další management, přiblížila M. Palácová: „V současnosti máme po selhání úvodní terapie inhibitory CDK4/6 s hormonální léčbou možnost pokračovat v jiné hormonální léčbě či přejít na kombinaci endokrinní a cílené terapie. V dnešní době se používá exemestan s everolimusem a v budoucnosti by mohl být k dispozici pro určitou podskupinu žen s mutací PI3 kinázy také alpelisib s fulvestrantem. Můžeme také zvolit chemoterapii, kde sice existuje širší možnost volby mezi jednotlivými přípravky, nicméně dle Lisabonských doporučení by nejdříve měly být u nemocných s tímto typem nádoru vyčerpány možnosti hormonální léčby, než se k chemoterapii přistoupí. Pokud samozřejmě nedochází ke vzniku viscerální krize, kde je chemoterapie jednoznačně indikována.“
Na základě dostupných možností léčby jsou designovány klinické studie, a lze tedy předpokládat rozšíření o další alternativy. „Jedním z potenciálních přístupů v okamžiku progrese na kombinaci inhibitoru CDK4/6 s hormonální léčbou je výměna hormonální terapie s pokračováním inhibitoru CDK4/6. Jinou variantou je ponechat hormonální léčbu a vyměnit dosavadní inhibitor CDK4/6 za jiný, popřípadě ke stávající kombinaci přidat další cílený lék, například inhibitor mTOR nebo PI3 kinázy,“ nastínila budoucí posun v přístupu k pacientkám M. Palácová (DeMichele A et al., ASCO 2018).
V současnosti není k druhé linii léčby příliš mnoho dat. Prvními vlaštovkami jsou informace ze studií PALOMA-2 a PALOMA-3. PALOMA-2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, zahrnující postmenopauzální ženy s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu bez předchozí léčby. Ty byly randomizovány v poměru 2 : 1 do skupiny léčené palbociklibem (PAL) s letrozolem (LET) a skupiny dostávající placebo (PBO) s letrozolem. Primárním cílem bylo přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené investigátorem (Fin RS et al., ASCO 2016). Po progresi choroby se studijní medikací pokračovalo přibližně 60 % pacientek v hormonální léčbě, více než 35 % žen podstoupilo chemoterapii a pouze 14 % dostalo everolimus (EVE) v kombinaci s exemestanem (EXE). „Častější indikace chemoterapie než kombinace everolimusu s exemestanem je poměrně překvapující, ale může to být způsobeno tím, že v některých zemích nemusí být tato kombinace hrazena,“ okomentovala druholiniovou léčbu M. Palácová. Ve třetí linii se pak poměry vyměnily. Zhruba třetina léčených dostala hormonální léčbu a necelé dvě třetiny pak chemoterapii (Rugo HS et al., Breast Cancer Res Treat 2019).
PALOMA-3 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu, jejichž onemocnění progredovalo s předchozí hormonální terapií. Porovnávala se kombinovaná léčba PAL + fulvestrant (FUL) oproti placebu s fulvestrantem (Turner NC et al., N Engl J Med 2015). Kombinovaná terapie signifikantně prodloužila medián doby do ukončení následné linie léčby (17,9 vs. 12,8 měsíce; HR = 0,62, 95% CI, 0,48-0,81; p = 0,0001) (Turner NC et al., SABCS 2016).
„Informace o kombinované léčbě everolimusem s exemestanem u pacientek předléčených inhibitory CDK4/6 jsou velmi limitované,“ uvedla M. Palácová. K dispozici jsou výsledky malé retrospektivní analýzy dat od 33 žen. Přežití bez progrese při kombinované léčbě EVE + EXE bylo srovnatelné u skupiny předléčených i nepředléčených CDK4/6i. Nicméně u předléčených nemocných bylo znatelně delší celkové přežití a předpokládá se, že tento efekt je dán právě léčbou CDK4/6i (Cook M et al., ASCO 2019).
„Je také známo, že dráha PI3K/AKT/mTOR hraje roli v přežití buněk hormonálně rezistentního karcinomu prsu a zároveň účinnost mTOR inhibitorů je stejná bez ohledu na přítomnost mutace PIK3CA,“ vysvětlila M. Palácová a pokračovala: „Zároveň preklinická data naznačují, že nádory rezistentní k inhibitorům CDK4/6 mají zkříženou rezistenci na jiné přípravky této třídy, ale signální dráha mTOR zůstává intaktní.“ Dalším argumentem jsou pak preklinické důkazy, že nádory rezistentní k léčbě PAL + FUL mohou být resenzitizovány k fulvestrantu, pokud jsou léčeny everolimusem nebo inhibitorem PI3K (O’Shaughnessy JA et al., Cancer Treat Rev 2018).
„V současné době probíhá velké množství výzkumů, které se zaměřují na rezistenci k této léčebné kombinaci. Je třeba zdůraznit, že nejde jen o rezistenci k inhibitorům CDK4/6, ale část nádorů vyvine rezistenci také k hormonální léčbě,“ vysvětlila M. Palácová a pokračovala: „Pokud bychom se ale věnovali jen rezistenci k inhibitorům CDK4/6, bylo prokázáno, že s de novo rezistencí je spojována overexprese cyklinu E. Ve studii PALOMA-3 měly pacientky s takovou overexpresí poloviční benefit v parametru doby do progrese onemocnění. S rezistencí je spojena i amplifikace genu pro FGFR.“
Se získanou rezistencí k CDK4/6i je jednoznačně spojena mutace genu RB1, ale jak se ukázalo ve studii PALOMA-3, tato aberace je poměrně vzácná a vyskytovala se u necelých 5 % léčených (Condorelli R et al., Ann Oncol 2018). Ve stejné studii byla také sledována dynamika mutací PIK3CA a ESR1. Bylo zjištěno, že 6 % pacientek v úvodu terapie bez mutace v PIK3CA mělo novou mutaci při ukončení režimu pro progresivní onemocnění (O’Leary B et al., Cancer Discov 2018).
„Algoritmus je poměrně složitý, protože záleží, zda byly pacientky předléčeny hormonální terapií či nebyly, a také na jejich úvodní klinické historii. Lze ale obecně říci, že ženy léčené v první linii kombinací inhibitoru CDK4/6 s hormonální terapií mají mnohem lepší výsledky přežití v porovnání s hormonální monoterapií či chemoterapií,“ uvedla M. Palácová a k doporučení dále dodala: „Obecně lze dále říci, že chemoterapie by měla být indikována až po vyčerpání všech možností hormonální léčby, přičemž jasná sekvence není v tuto chvíli známa. Svou roli ale bude hrát i úhrada jednotlivých režimů z veřejného zdravotního pojištění.“
Rezistence ke kombinované léčbě CDK4/6i a hormonální terapii vzniká prakticky u všech pacientek a je třeba si uvědomit, že rezistence se může vyvinout k oběma složkám režimu. V současné době se další linie léčby řídí spíše klinickými parametry nemocných žen nežli jasnou evidencí z výzkumů. Nicméně i data z reálné klinické praxe ukazují jistý benefit podání další linie hormonální léčby, popřípadě v kombinaci s cílenou léčbou (EVE + EXE), po progresi na inhibitorech CDK4/6 před chemoterapií.
V současné době je zkoumáno velké množství biomarkerů rezistence a senzitivity ke konkrétní léčbě a na základě toho lze předpokládat, že v relativně blízké budoucnosti bude možné stanovit sekvenční terapii více personalizovaně.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…