Nové poznatky o karcinomu prsu
„Jsem ráda, že přichází doba, kdy díky nastavení úhradového mechanismu můžeme začít používat inhibitory CDK4/6 v každodenní klinické praxi. Doufám, že jejich širší uplatnění u žen s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu nebude probíhat jako podle absurdního dramatu Čekání na Godota a že stále nebudeme nuceni psát žádosti na pojišťovnu.“
I toto konstatování zaznělo na satelitním sympoziu společnosti Pfizer, které bylo součástí 43. brněnských onkologických dnů 2019, a to během vystoupení MUDr. Markéty Palácové z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. Ta se zaměřila na to, jak u pacientek léčených inhibitory CDK4/6, zejména palbociklibem, řešit nežádoucí účinky – i s ohledem na zkušenosti s tímto přípravkem z vlastního pracoviště.
„Víme, že bezpečnostní profil palbociklibu je napříč všemi třemi studiemi PALOMA konzistentní. Nejčastější komplikací je hematologická toxicita, kdy převažuje neutropenie stupně 3–4, avšak nekomplikovaná a s nízkým rizikem rozvoje febrilní neutropenie. Pokles neutrofilů přitom bývá, na rozdíl od jejich vysokého výskytu, klinicky poměrně málo symptomatický. Dále se v menší míře objevuje leukopenie, anemie a trombocytopenie,“ připomněla MUDr. Palácová. Incidence nehematologických nežádoucích účinků při podávání palbociklibu byla v programu PALOMA nízká, většina událostí byla maximálně mírné závažnosti. Nejčastěji byly hlášeny infekce, únava, zažívací potíže (především průjem) a mírná elevace jaterních testů. „Zvýšení ALT nebo AST mě zajímalo i z toho důvodu, že jsme měli možnost participovat na klinických studiích – a shodou okolností jsem měla zkušenosti s poměrně výraznou hepatotoxicitou u pacientky léčené inhibitory CDK4/6. Proto jsem si tuto komplikaci vybrala ke srovnání,“ vysvětlila MUDr. Palácová.
Jak vyplývá z recentní dlouhodobé bezpečnostní poolované analýzy (Diéras V et al., J Natl Cancer Inst 2018), toxicita palbociklibu jakéhokoli stupně je v souhrnu následující:
Toxicita ribociklibu jakéhokoli stupně je podle SPC a studie MONALEESA-2 následující:
Toxicita abemaciklibu jakéhokoli stupně je podle SPC následující:
„Je zřejmé, že ribociklib má s palbociklibem srovnatelný výskyt neutropenie, v případě abemaciklibu je výrazně nižší, zhruba poloviční, naopak u něj dominují průjmové komplikace,“ komentovala MUDr. Palácová s tím, že u abemaciklibu jsou navíc zmiňovány tromboembolické komplikace a u ribociklibu prodloužení intervalu QTc. V této souvislosti upozornila na recentní práci Durairaje C et al. (Anticancer Drugs 2018), která prokázala, že při terapii palbociklibem v kombinaci s letrozolem nebyl pozorován žádný vliv na délku intervalu QTc ani jiné změny EKG. „Poolovaná analýza Diérasové dále ukazuje, že při dlouhodobém podávání tohoto inhibitoru CDK4/6 výskyt toxicity v čase zásadně nenarůstá, asi jen s výjimkou únavy,“ dodala přednášející.
Jak tedy v klinické praxi řešit toxicitu palbociklibu? MUDr. Palácová uvedla, že zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení či odložení dávky anebo její úpravu – doporučená dávka je 125 mg/den, při prvním snížení pak 100 a při druhém 75 mg/den, přičemž je-li nutná další redukce, podávání palbociklibu musí být přerušeno.
Co se týká neutropenie, resp. hematologické toxicity obecně, postup je následující:
Co se týká nehematologické toxicity při léčbě palbociklibem, postup je následující:
„Před podáním palbociklibu a na začátku každého cyklu je potřeba kontrolovat krevní obraz, stejně tak 15. den prvních dvou cyklů, a dále tehdy, když je to klinicky indikováno,“ připomněla MUDr. Palácová kontrolní odběry podle SPC a dodala, že je tomu obdobně i v případě ribociklibu a abemaciklibu. „Dojde-li u nemocných léčených palbociklibem v prvních šesti cyklech k výskytu neutropenie maximálně stupně 2, postačí kontrola kompletního krevního obrazu jednou za 3 měsíce před zahájením následujících cyklů, nebo je-li k tomu klinická indikace,“ upřesnila přednášející. Pokud jde o monitoraci jaterních funkcí při terapii inhibitory CDK4/6, vyžadována není u palbociklibu, u ostatních dvou přípravků je třeba ji provést 1. a 14. den prvních dvou cyklů, 1. den u třetího a čtvrtého cyklu a dále podle potřeby.
Následně MUDr. Palácová znovu obrátila pozornost na poolovanou analýzu Diérasové V et al., aby připomněla, že podle souhrnných dat studií PALOMA došlo u více než třetiny pacientek ke snížení dávky palbociklibu, u čtvrtiny přitom k redukci o jednu úroveň a u necelých 15 % o úrovně dvě. Zda má tato úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků vliv na účinnost palbociklibu, demonstrovala na výsledcích studie PALOMA-3, do které bylo zařazeno 521 žen s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během předchozí hormonální terapie a které absolvovaly maximálně jednu chemoterapii pro metastatické onemocnění. Randomizovány byly tedy k léčbě druhé linie, a to palbociklibem + fulvestrantem versus placebem + fulvestrantem. „Víme, že k alespoň jednomu snížení dávky došlo u přibližně třetiny pacientek, k trvalému přerušení pak u 4 % v rameni s palbociklibem a 2 % s placebem,“ uvedla přednášející. Dodala, že detailní bezpečnostní analýza (Verma S et al., Oncologist 2016) studie PALOMA-3 poukázala na fakt, že medián přežití bez progrese (PFS) se u nemocných s ≥ 1 redukcí dávky palbociklibu a bez ní nijak zásadně nelišil – konkrétně činil 10,2 versus 9,5 měsíce (HR 0,74; p = 0,09).
V poslední části své přednášky se MUDr. Palácová zmínila o několika pracích s palbociklibem z reálné klinické praxe. Studie Cliftonové K et al., prezentovaná na ASCO 2018 (abstrakt 10039), se například zabývala efektivitou a bezpečností tohoto inhibitoru CDK4/6 u populace starších pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Zařazeno bylo 605 žen, přičemž 160 z nich bylo ve věku ≥ 65 let. „Z výsledků vyplynulo, že s ohledem na incidenci toxicity nebyl mezi staršími a mladšími nemocnými statisticky významný rozdíl – 21 % vs. 23 %. Nicméně co se týká časné redukce dávky a odkladu podání, to už byl rozdíl ve prospěch mladších žen,“ upřesnila MUDr. Palácová. Zdůraznila však, že 65leté a starší pacientky měly výrazně lepší medián PFS (HR 0,72; p = 0,009).
Retrospektivní studie IRIS (Ibrance Real World Insights) zase hodnotila 12měsíční interval PFS a celkového přežití (OS) u žen s HR+/HER2– pokročilým nebo metastatickým nádorem prsu, léčených palbociklibem na pracovištích v USA, Argentině a Německu. MUDr. Palácová prezentovala recentní data ze Spojených států (Taylor-Stokes G et al., Breast 2019) s více než 650 pacientkami – 360 z nich dostávalo kombinaci palbociklibu s inhibitorem aromatázy a 292 kombinaci palbociklibu s fulvestrantem. Ukázalo se, že 12měsíční PFS činil 84,1 %, resp. 79,8 %, a 12měsíční OS 95,1 %, resp. 87,9 %. Prokázána tudíž byla vysoká účinnost inhibitoru CDK4/6 také v „real-world“ prostředí.
Na závěr MUDr. Palácová stručně představila soubor 25 pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu z vlastního pracoviště, jimž byl podán palbociklib. Do analýzy však zahrnula pouze 17 z nich, a to ty, které byly léčeny minimálně 3 měsíce, přičemž medián věku činil 54 let (33–77 let). Kombinace palbociklibu s letrozolem byla indikována v osmi případech a vždy v první linii, s fulvestrantem pak u devíti žen – pětkrát v první a čtyřikrát ve druhé linii. „K redukci dávky ze 125 na 100 mg jsme museli přistoupit u dvou nemocných, k odkladu zahájení nového cyklu u devíti pacientek,“ upřesnila přednášející s tím, že medián terapie palbociklibem byl 5 měsíců, nejdéle je přitom podáván již 17 měsíců, bez nutnosti snížení dávky a s minimální toxicitou. U jedné ženy, která měla revmatoidní artritidu a byla dlouhodobě léčena kortikoidy, došlo během léčby palbociklibem k opakovaným infekcím s nutností hospitalizace, proto u ní musela být tato terapie ukončena.
„Pokud srovnáme výskyt nežádoucích účinků z naší klinické praxe s klinickými studiemi, zjistíme, že jsme měli zhruba dvojnásobně méně závažných neutropenií stupně 3–4, konkrétně v 29 % případů. Naopak jsme o něco častěji pozorovali trombocytopenie stupně 1, klinicky asymptomatické, a to rovněž u 29 % pacientek,“ konstatovala MUDr. Palácová. Z hlediska nehematologické toxicity, jež byla zaznamenána jen epizodicky, byla u jedné ženy hlášena již zmíněná recidivující infekce a u tří nemocných únava.
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…