Nové poznatky o karcinomu prsu
„U onkologických pacientů hrozí vyšší riziko tromboembolie i její recidivy a také vyšší riziko krvácení při antikoagulační léčbě,“ konstatovala v Brně na již opět prezenčně konaném XXX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK, v této oblasti medicíny odbornice na slovo vzatá – hlavní autorka nedávno vydané knihy Trombóza a malignita (Grada 2021). A dále se tomuto tématu podrobněji věnovala ve své přednášce.
„Léčba onkologického onemocnění ovlivní poměrně složitými a mnohočetnými mechanismy všechny tři složky Virchowovy triády,“ říká ve svém kongresovém sdělení J. Hirmerová s odkazem na zdroj Dhami SPS et al. (Semin Thromb Hemost 2021) a má na mysli poškození cévního endotelu, krevní hyperkoagulabilitu i žilní stázu. A při promítání přehledového obrázku s historickým shrnutím vývoje antikoagulační léčby při tromboembolické nemoci (TEN) s povděkem kvituje, že i onkologickým pacientům jsou již nějakou dobu k dispozici vysoce účinné i poměrně bezpečné prostředky – přímá perorální antikoagulancia (DOACs).
Využití antikoagulancií u trombózy související s malignitou (CAT) ve svém sdělení sleduje J. Hirmerová zpět k přelomu tisíciletí, kdy byly publikovány výsledky dle jejích slov přelomové studie CLOT (Lee AYY et al., N Engl J Med 2003), která dokumentovala výhody preference nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nad léčbou antagonistou vitaminu K (po léčbě dalteparinem měly osoby s malignitou méně recidiv trombózy než po warfarinu, aniž by u nich byl zaznamenán vyšší výskyt závažného krvácení). „S nástupem přímých perorálních antikoagulancií byly postupně provedeny studie i s těmito antagonisty aktivovaného koagulačního faktoru X, přičemž všechny – Hokusai VTE-Cancer s edoxabanem, SELECT-D s rivaroxabanem i CARAVAGGIO s apixabanem – prokázaly vůči nízkomolekulárnímu heparinu non-inferioritu. Podávat je tedy osobám s malignitou můžeme, je však třeba myslet na specifika tohoto použití,“ uvádí přednášející. Jde především o stále existující riziko krvácení u těchto nemocných, možné omezení perorálního příjmu (a ztrátu chuti k jídlu, nevolnost či častější zvracení), následky případné resekce částí trávicí trubice, hrozící trombocytopenii a renální insuficienci. „A musíme myslet i na možné interakce těchto antikoagulancií s protinádorovou léčbou,“ pomyslně zdvihá prst J. Hirmerová a cituje z účinnostních výsledků zmiňovaných studií: „U subjektů s maligním onemocněním v nich byl oproti kontrolám zaznamenán nižší výskyt recidiv tromboembolie nebo alespoň tento trend. V závažných krváceních signifikantní rozdíl u rivaroxabanu ani apixabanu zaznamenán nebyl, u edoxabanu jich bylo zjištěno o něco více.“ Ve studii Hokusai VTE-Cancer se navíc zjistilo, že krvácení nastávala většinou v horní části gastrointestinálního traktu (GIT) u osob s nádory v této části zažívacího ústrojí (Raskob GE et al., N Engl J Med 2018). A v interim analýze studie SELECT-D s rivaroxabanem (Young AM et al., J Clin Oncol 2018) bylo jako nejvyšší stanoveno riziko závažného krvácení u nemocných s karcinomem žaludku či jícnu (a v průběhu studie byla tato diagnóza určena jako vylučovací kritérium). Klinicky relevantní nezávažné krvácení (CRNM) bylo i u rivaroxabanu zaznamenáváno nejčastěji v GIT (či urotraktu).
Ve studii CARAVAGGIO (Agnelli G et al., N Engl J Med 2020) s třetinovým podílem nemocných trpících právě nádory v GIT se při léčbě apixabanem statistická významnost oproti kontrolní skupině nepotvrdila u krvácení CRNM (9 %) ani u závažných gastrointestinálních krvácení (1,9 %). „Co se fenoménu vyššího rizika gastrointestinálního krvácení při léčbě přímými perorálními antikoagulancii týká, existuje několik možných hypotéz – mohlo by jít o komplikace vyvolané nekompletní absorpcí a topickým antikoagulačním účinkem či přímým kaustickým vlivem složek těchto léků na sliznici, nebo mohou inhibovat slizniční hojení.“ K dispozici doposud nejsou přímá srovnání jednotlivých DOACs a právě dostatek dat zatím není ani o bezpečnosti jejich použití u pacientů s malignitou v horní části GIT (i ve studii CARAVAGGIO tvořili tito nemocní jen 4 % zařazených subjektů).
Doporučení odborných společností (ASCO, ASH, ACCP) upřednostňují LMWH a DOACs před VKA, a to především v „krátkodobé“ (3–6měsíční) léčbě (Key NS et al., J Clin Oncol 2019; Lyman GH et al., Blood Adv 2021; Stevens SM et al., Chest 2021).
„Přítomnost trombocytopenie u onkologického pacienta neznamená, že u něj existuje nižší riziko recidivy tromboembolie,“ upozornuje v další části svého sdělení J. Hirmerová a v této souvislosti uvádí postupy pro antikoagulaci takových pacientů – při trombocytopenii ≥ 50 × 109/l bez známek krvácení je možné ponechat plnou antikoagulaci, při hodnotách < 50 × 109/l a akutní TEN (< 30 dní) se podává koncentrát trombocytů za plné antikoagulační léčby a při trombocytopenii < 50 × 109/l a subakutní (či méně rozsáhlé) TEN je dle řečnice možné použít LMWH v redukované dávce. „Při hodnotách pod 25 × 109/l by se antikoagulační léčba měla raději přerušit,“ říká J. Hirmerová a sdílí souhrnný odkaz na literaturu (Falanga A et al., TH Open 2021). Nicméně uvádí též důrazně, že data o použití DOACs u pacientů s trombocytopenií < 50 × 109/l k dispozici stále ještě nejsou (nebyli do klinických studií zařazeni). A ve studiích s DOACs (se subjekty s CAT) nebyli příliš zastoupeni ani pacienti s hematologickými malignitami (které se často pojí se závažnou trobmocytopenií), zhoubnými nádory centrálního nervového systému ani těžkou renální insuficiencí. „U osob s těžším postižením ledvin se doporučuje podávání klasického heparinu s přechodem na warfarin či nízkomolekulární heparin s adjustací dávky dle anti-Xa kalibrovaného testu,“ uvádí dále autorka k tomuto tématu.
„I u onkologických pacientů se můžeme setkat s extrémními odchylkami tělesné hmotnosti, a ne vždy právě ve smyslu kachexie,“ přednáší v Brně i ze své zkušenosti J. Hirmerová a pokračuje: „Nicméně ani pro léčbu morbidně obézních nemocných nemáme právě mnohou tvrdých dat. V poslední době se však přeci jen změnila doporučení pro jejich terapii pomocí přímých perorálních antikoagulancií – organizace ISTH a SSC pro osoby s body mass indexem nad 40 kg/m2 nebo hmotností nad 120 kg navrhují léčbu rivaroxabanem či apixabanem ve standardních dávkách, popřípadě podávání warfarinu dle hodnoty mezinárodního standardizovaného poměru, nebo i fondaparinux či nízkomolekulární heparin dle hmotnosti. Dávka přímých perorálních antikoagulancií se však dle tělesné hmotnosti neupravuje.“
„Samostatnou kapitolou jsou při antikoagulační léčbě onkologických pacientů možné interakce používaných léků s protinádorovou léčbou,“ připomíná J. Hirmerová. Může docházet k ovlivnění bezpečnosti i účinnosti warfarinu i DOACs – přednášející od mikrofonu zmiňuje paklitaxel, bikalutamid, enzalutamid, abirateron, prednizon, dexametazon, azolová antimykotika či antagonisty receptoru pro neurokinin 1. „A obezřetně je třeba postupovat i při antikoagulaci pacientů s hematologickými malignitami a zhoubnými nádory či metastázami v centrálním nervovém systému,“ Incidence CAT u osob s nádory CNS je vysoká (20–30 %) a při jejich antikoagulační léčbě hrozí nemalé riziko intrakraniálního krvácení. Jelikož dat ani o této skupině pacientů není příliš mnoho, J. Hirmerová v této souvislosti zmiňuje alespoň jednu menší retrospektivní kohortovou studii se 41 pacienty s mozkovými metastázami, léčenými pomocí DOACs (Leader A et al., Blood Adv 2020) – v ní bylo zaznamenáno 5,1 % závažných intrakraniálních krvácení a 10,1 % jakýchkoliv nitrolebních hemoragií (oproti LMWH numericky nižší výskyt a statisticky nikoliv významný rozdíl).
„Co se extenze antikoagulační léčby u maligně nemocných týká, pro její pokračování po 6 měsících bychom měli rozhodnout především u těch nemocných, u nichž je přítomné metastatické onemocnění či u nichž pokračuje chemoterapie a měli bychom individuálně zvažovat poměr riziko–prospěch. A také aktivitu zhoubného onemocnění, snášení léčby pacientem a také jeho preference,“ sděluje kolegům J. Hirmerová a uvádí zdroje (Farge D et al., Lancet Oncol 2019; Key NS et al., J Clin Oncol 2019).
Recidiva CAT i při antikoagulační léčbě hrozí z několika důvodů – J. Hirmerová zmiňuje některé potenciální faktory: nádory v určitých lokalizacích (mozek, plíce, ovaria, pankreas), pokročilejší tumory (progredující, proliferativní a metastazující), určité histologické typy nádorů (například adenokarcinom), non-compliance pacienta, nesprávné dávkování, přechodné přerušení antikoagulace z důvodu invazivního výkonu či pro krvácení. „Vzácnějším případem je trombocytopenie indukovaná heparinem nebo trombóza z důvodu zavedeného centrálního katetru,“ přidává své postřehy autorka sdělení. A při recidivě CAT při DOACs nebo warfarinu prezentuje následující opatření – přechod na LMWH, při léčbě nižší (75%) dávkou LMWH zvýšení na plnou dávku (popřípadě i na 120–130 %) či aplikaci LMWH 2× denně, eventuálně adjustaci dávky na vyšší cílovou hodnotu dle testu anti-Xa (Piran S, Schulman S, Thromb Res 2018).
Své sdělení uzavírá J. Hirmerová apelem: „Antikoagulační léčba onkologických pacientů s tromboembolií musí probíhat ještě individuálněji, než jsme zvyklí u pacientů bez malignity. Je třeba vzít do úvahy informace o typu a lokalizaci daného zhoubného onemocnění, popřípadě o přítomnosti metastáz v mozku, o komorbiditách a preferencích nemocného. Dále zvažovat účinnost a bezpečnost zamýšlené terapie. A také znát potenciální vzájemné interakce podávaných léčiv.“
(red)
Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib…
Nová data z registru BRESCA přednesla na 47. brněnských onkologických dnech konaných začátkem listopadu 2023 MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně, která je odborným garantem tohoto registru. Primárním cílem registru je sběr…
Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné…
Když se řekne chemoterapie, první, co si většina pacientek představí, je ztráta vlasů. Přestože nejde o nežádoucí účinek, který by přímo ohrožoval na životě, nemocné ho považují za zásadní. Je vidět. Je stigmatem. Je každodenní připomínkou nemoci. Až polovina pacientek uvádí,…
Přestože nežádoucí účinky endokrinní terapie (ET) karcinomů prsu nebývají natolik závažné jako například u chemoterapie, pro mnoho pacientek mohou být projevy její toxicity obtížně snesitelné. Vaginální suchost, návaly horka, potíže urologického…